Fenilketonurija – izazovi u liječenju odraslih bolesnika

TRANSKRIPT PREDAVANJA

Fenilketonurija – Izazovi u liječenju odraslih bolesnika

Dobar dan svima. Ja sam Nediljko Šućur.

Radim kao internist endokrinolog u KBC u Zagreb i usko sam specijaliziran za metaboličke bolesti, posebno kod odraslih pacijenata. Na početku bih se zahvalio udruzi Bromologos na hvale vrijednom projektu i tvrtki BioMarin, koja je tehnički omogućila ovo snimanje i realizaciju. Tema o kojemu ću danas pričati su izazovi u liječenju odraslih bolesnika sa fenilketonurijom.

Ovo je moja izjava u sukobu interesa.

Za početak, samo riječ dvije o fenilektonuriji. Kao što svi dobro znamo, riječ je o rijetkoj bolesti koja se nasljeđuje autosomno recesivno u kojoj je poremećena razgradnja, odnosno metabolizam aminokiselina fenilalanina. Učestalost, odnosno prevalencija bolesti je različita, ovisno o tome u kojem dijelu svijeta živimo. Procjenjuje se da je ona prosječno jedan na deset tisuća novorođene djece. Bolest nastaje zbog mutacije gena za enzim fenilalanin hidroksilazu, što onda rezultira tim toksičnim nakupljanjem aminokiseline fenilalanina.

Kad govorimo o liječenju, osnova je nisko rutinska dijeta. Svugdje u svijetu ta dijeta je dopunjena mješavinama slobodnih aminokiselina. Naravno, osim fenilalanina koji je u ovom kontekstu u visokim koncentracijama toksičan. Ta dijeta mora imati različite vitamine, minerale elemente u tragovima. Esencijalne masne kiseline koje nedostaju kod dijete s niskim udjelom proteina. Tu su i sapropterin dihidrohlorid koji se može primijeniti kod određenih bolesnika te može povećati toleranciju na količinu unesenog fenilalanina. Isto kao i enzimski terapija Pegvalijazom koja se primjenjuje Parenteralno. Međutim, napomena da su oba lijeka registrirana u Europskoj uniji, tako i u Republici Hrvatskoj. Međutim, ni jedan od njih za sada nije odobren od strane HZZO a za liječenje oboljelih od fenilketonurije.

Što ako se bolest ne prepozna na vrijeme, odnosno kakva je klinička slika te neprepoznata, odnosno neliječena fenolketonurije. To su prije svega zaostajanje u razvoju mentalna retardacija, različiti psihijatrijski poremećaj i epilepsija. Upravo kod koncentracije fenilalanina koja je viša od 1,2 mil. mola po litri. Govorimo o tom klasičnom obliku, fenilketonurijee te ono što sam već ranije spomenuo. Ukoliko se ne liječi takvo stanje može dovesti do mentalne i psiho motorne retardacije.

Sva sreća danas tako tešku kliničku sliku možemo izbjeći jer od 1978. Godine u Hrvatskoj provodimo novorođenačke probir i zahvalni smo što već punih 45 godina imamo mogućnost prevencije i detekcije ove bolesti i zapravo onda i mogućnosti pravodobnog liječenja.

Teški slike se preveniraju. No postoji li ipak razlika u odnosu na opću populaciju?

Čak i kod onih koji su rano otkriveni i rano liječeni. Postoji razlika. Naime, oboljeli od fenilketonurije imaju povećani rizik različitih poremećaja kao što su npr. autizam, poremećaj iz spektra, poremećaj prehrane. Kao što je Tourretov poremećaj, zatim različiti poremećaji ponašanja kretanja, kao i već spomenuta epilepsija. Dakle, razlike svakako ipak postoje. Unatoč toj ranoj detekciji bolesti.

Kada govorimo o inteligenciji, IQ ju je usporediv, on se ne razlikuje od opće populacije. Međutim, postoje značajni deficiti u brzini reagiranja u zadržavanju pažnje. Dakle, pacijenti imaju problem, često s održavanjem pažnje i različitih deficita na razini neuro psiholoških funkcija.

Također već spomenuto postoji i veća sklonost psihijatrijskim poremećajima, posebno onom što često vidimo kod naših bolesnika je anksioznost, ali i depresija. Tu su i poremećaji prehrane, ali i paranoje i poremećaji koje također vidimo kod naših pacijenata.

Zašto je veća učestalost psihijatrijskih poremećaja? Pa pretpostavlja se da je jedan od razloga upravo disbalans serotonina i dopamina, važnih neurotransmitera koji su usko vezani upravo uz metabolizam, aminokiseline fenilalanina. Dakle, postoji i određena pato-fiziološka povezanost. Valja napomenuti istaknuti i lezije bijele tvari mozga koje su zabilježene na magnetskoj rezonanciji i koji su zapravo vrlo česti nalaz kod bolesnika sa PKU, a i nalazimo ih kod potpuno asimptomatski bolesnika. Nakon što koncentracija fenilalanina u plazmi prijeđe koncentraciju od 600 µm po litri, odnosno 10 miligrama po decilitra. To je jedan od razloga zašto najnovije europske smjernice. Doduše, kad govorimo o najnovijim. To su one iz 2017. Godine. One savjetuju upravo o održavanju koncentracije fenilalanina ispod 600 µm mola, odnosno 10 miligrama po decilitra. Nakon navršene 12. Godine života. Međutim, ta stvarna klinička važnost lezija bijele tvari mozga još uvijek nije sasvim jasna i bit će potrebne dodatne studije kako bi se razjasnila povezanost lezije bijele tvari mozga s eventualnim može bitnim posljedicama.

Međutim, valja istaknuti da kolege neurolozi također bi trebali biti svjesni ove bolesti i mjeriti fenilalanin. U slučaju pojave neuroloških simptoma kod onih sa specifičnim alergijama bijele tvari na magnetskoj rezonanci. U literaturi su opisani i pojedinačni slučajevi kortikalne sljepoće Parkinsonizma. Međutim, s obzirom da je riječ o rijetkoj bolesti s malim brojem ispitanika, još uvijek mi ne znamo točnu prevalencija ovih potencijalnih komplikacija u bolesnika s a PKU.

Ukupno govoreći, liječenje možemo reći kompleksno. Ono iziskuje kontinuirano strogo pridržavanje specifične prehrane. Jedan od velikih izazova je i skrb za majke, rodilje s a PKU, odnosno zaštita ploda od toksičnih koncentracija fenilalanina. To skrb zahtijeva redovito uzimanje uzoraka krvi, slanje kartica sa suhom kapi krvi u specijalizirani laboratorij i metabolički laboratorij. Tu je jako bitno i bilježenje unosa hrane redovite posjete specijalizirano metaboličkom centru koji je u Republici Hrvatskoj u Zagrebu jedan jedini. Kada govorimo o odraslim bolesnicima, nerijetko je udaljen i nekoliko stotina kilometara od mjesta prebivališta, pa je to onda našim bolesnicima, nekada izazov i organizirati prijevoz i uopće doći na zakazane preglede.

Vezano uz praćenje, odnosno mentoriranje odraslih bolesnika. Preporuke su da svaka tri mjeseca se odredi fenilalanin i suhoj kapi krvi, a jednom godišnje radimo tu jednu širu obradu koja uključuje i aminokiseline, kvantitativno i određivanje vitaminskih statusa i koncentracije serumskog željeza, albumina, odnosno svega onoga što nam posredno daje odgovor na pitanje postoji li neki problem, neki deficit, manjak. I kakva je uopće kontrola bolesti kod naših bolesnika?

Također, u preporuci svake godine barem jednom savjetovanjem kod nutricionista i radimo također i denzitometriju svakih dvije do pet godina, ovisno o individualnoj procijeni kod svakog pacijenta.

I sad o ovo smo bili mi internisti 2016. Godine, kad smo od kolega pedijatara preuzeli skrb za odrasle bolesnike sa PKU, a upravo kao što se ovo dijete na slici bojim mraka, tako smo se i mi bojali nepoznatog nama do tada uglavnom nepoznate dijagnoze. Međutim, danas, nakon sada već punih sedam godina možemo reći da svakako više ne postoji tako mrkli mrak, a niti strah od fenilketonurije. S vremenom smo ipak našli način kako upaliti svjetlo koje im, evo, osvjetljuje MO stazu i zajedno s našim bolesnicima koračamo danas sve bolje i bolje u toj kontroli bolesti. U tom kontekstu bih evo vezano uz ovo želio potaknuti sve kolege internista iz regije koji imaju interes za metaboličke bolesti, da ih taj strah od nepoznatog ne spriječi u preuzimanju skrbi o osobama sa PKUa ili nekim drugim metaboličkim bolestima jer se ipak radi o odrasloj populaciji koja ima svoje određene specifikum, pa se u tom smislu internistički skrb barem meni čini razumnijom nego nego pedijatrijska kod, recimo nekoga tko tu ima 50 godina.

Svakako da su ovi lampioni na prethodnoj slici koji su nam pomogli osvijetliti, taj put su i naši dragi kolege i mi smo sretni jer radimo u takvoj bolnici tako velikoj bolnici gdje su nam u svakom trenutku na raspolaganju i kolege iz laboratorija i nutricionisti i kolege pedijatri, koji su nam u ovom slučaju zaista uzor i u koje se ugledamo kad govorimo o skrbi za naše bolesnike. I upravo ta tranzicija iz pedijatrijske ambulante je poprilično pojednostavljena na način da se bolesnika po navršene punoljetnosti po navršenih 18 godina uputi u našu internistički u ambulantu, našu metaboličku ambulantu za odrasle. Plan je i nekakav u dogovoru s kolegama pedijatrima da u bližoj budućnosti formiramo jednu tranzicijsku jednu posebnu ambulantu u kojoj bi bili i pedijatar i internist. Dakle, i mi i pedijatri te bi ta, nazovimo onda primopredaja bolesnika svakako bila još i kvalitetnija nego danas.

Pacijenti se obrađuju kod nas ili u ambulanti za bolesti metabolizma ili u našoj dnevnoj bolnici, a za pregled je bolesnicima potrebna D1 ili D2 uputnica koja onda naslovljena na djelatnost interne medicine. Koje su ciljne vrijednosti fenilalanina kod naših bolesnika, pa one se razlikuju ovisno o tome radi li se o djeci ili trudnicama kod kojih ta kontrola, naravno, mora biti stroža, dok, recimo, kod odraslih bolesnika je ona nešto labavija te su gornje vrijednosti do nekakvih 10 miligrama po decilitra, odnosno 6 µm mola po litru.

Stroga kontrola je od presudne važnosti, posebice kad govorimo o djetinjstvu. No, bitno je održavati i tijekom cijelog života, i to ono što napominjemo našim pacijentima. A zašto? Kako bi se zapravo prevenirali one neuro psihološke komplikacije bolesti.

Jedan od rizika kod bolesnika jest manjak vitamina B12, čemu su oni skloni. Što onda može povećati koncentraciju, homocistein i dovesti zapravo i do razvoja neuropatija do slabog smrtnosti do smetnji pamćenja i zapravo različitih psihijatrijskih poremećaja. Samo po sebi. Danas se i o osteoporozi sve više govori kod bolesnika sa fenilketonurijom. Oni su svakako pod povećanim rizikom za razvoj osteoporoze zbog nemogućnosti postizanja optimalne koštane mase u mladosti zbog restrikcija u prehrani zbog nedovoljnog unosa proteina kalcija i vitamina D. Isto tako spominje se i direktan toksičan učinak povišenog fenilalanina na pregradnju kosti, pa je i to zapravo jedan mogući mehanizam povećanoj sklonosti razvoju osteoporoze.

O materalnoj PKU se već govorilo dovoljno. Samo bih spomenuo da je to izrazito kritičan period, posebno kad govorimo o ranom embrionalnom razvoju. U prva tri mjeseca, i to iz situacije koja zahtijeva obaveznu strogu dijetu kako bi se prevenirali komplikacije kod ploda, kao što su niz morfija, lica, mikrocefalije u težini, zastoj u rastu kao što su kongenitalne srčane anomalije. Upravo zato je bitna dobra prijekoncepcijska priprema i implementacije te razinama koje je potrebno i često kontroliranje fenilalanina, dva puta tjedno.

Osobe fenilketonurijom su povećanim kardiovaskularnim rizikom i o tome moramo razmišljati kod odrasle populacije. Više je razloga tome općenito veća učestalost pretilosti, veća učestalost arterijske hipertenzije, ali i veća učestalost povišenog holesterola nego u općoj populaciji. A kada tome pridodamo i često povišeni Homocistein, kojeg sam spomenuo koji povećava, onda dodatno oksidativni stres koji utječe na disfunkciju, endotela krvnih žila utječe na ozlijedu krvnih žila. Onda je jasno da naši bolesnici imaju visoki kardiovaskularni rizik i upravo zato ih treba liječiti statinom kod povišenog kolesterola ili antihipertenzivom. Kod onih koji imaju povišeni arterijski tlak.

Jesu li nama bitni brojevi? Jesu li nama liječnicima bitni brojevi? Pa mislim jesu? Ali, ne, ne zbog brojeva samih po sebi? Bitni su nam brojevi i zato da preveniramo kardiovaskularne komplikacije bitne su nam da prevenira neuro psihijatrijske poremećaje. Bitni su nam da prevenira samo slabokrvnost, odnosno anemiju. Bitni su nam da prevenira osteoporozu da prevenira samo lomove kostiju i lom kuka u budućnosti. Stroga dijeta izazovna samo po sebi. Ona svakako limitira kvalitetu života, kako našim bolesnicima, tako i njihovim obiteljima koji stalno moraju skrbiti paziti da ne bude nekih grešaka. I upravo ono s čime se mi susrećemo i zapravo čime imamo problem jest slabljenje roditeljske kontrole u mladih odraslih osoba, što onda nerijetko dovodi posljedično i do loše metaboličke kontrole bolesti.

Upravo zato je nama jedan od većih izazova vratiti dijetalnu terapiju u odrasloj osobi nakon što su više godina prekinuli dijetu. Na žalost, takvih pacijenata ima dosta. To je često težak frustrirajući proces, kako za pacijente, tako i za nas liječnike. Međutim, unatoč tome, a zbog jasne koristi dijete, čak i kod onih koji su razvili neurološke simptome, vidimo značajno kliničko poboljšanje. Nakon ponovnog početka liječenja, pa upravo zato treba još jednom naglasiti važnost cjeloživotnog pridržavanja terapije cjeloživotnog, pridržavanja stroge dijete i utjecaj koji oni imaju na smanjenje rizika od neuroloških komplikacija, ali i svih ovih drugih koje sam spomenuo, uključivo kardiovaskularne i koštane komplikacije.

Evo toliko na ovu temu.

Ja bih se zahvalio na pozornosti i sve vas srdačno pozdravio